Científicos españoles desarrollan un nuevo enfoque en la lucha contra los virus
Imaginen que están preparando café. Cada mañana buscan esa taza perfecta, con la intensidad exacta y el nivel de cafeína que los pone en marcha. En el mundo de los virus, preparar ese “café” es en realidad el proceso de multiplicación, es decir, la replicación. Sin embargo, los virus se han convertido en “baristas” astutos que cambian constantemente la receta, creando nuevas variantes para evadir nuestros controles.
Un nuevo estudio, publicado en la revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy, propone un enfoque diferente. El estudio Synergistic antiviral effects of structure-guided peptides and a mutagenic base analog on SARS-CoV-2 replication fue realizado por Sergio Ortega Del Campo, Gregorio Joaquín Fernández Ballester, Clara Blanes Mira, Víctor Guirado Osorio, Luis Díaz Martínez, Ana Isabel de Ávila, María Eugenia Soria, Brenda Martínez-González, Francisco José Villena González, Josefa Gómez-Maldonado, María Isabel Viciana Ramos, Encarnación Clavijo Frutos, Jesús L. Santos González, Ugo Bastolla, Celia Perales, Esteban Domingo, Enrique Viguera, Ana María Fernández Escamilla y Ana Grande Pérez.
Sobre el estudio, hablamos con la investigadora principal, Ana Grande Pérez, del Área de Genética, Facultad de Ciencias, Campus de Teatinos, de la Universidad de Málaga, Málaga, España.
El virus pierde la capacidad de corregir errores de forma eficiente
En lugar de simplemente enseñar al cuerpo a reconocer el virus, los científicos han decidido atacarlo de dos maneras al mismo tiempo: estropeando su “máquina” y proporcionándole “ingredientes” falsos. Para hacer copias de sí mismo, el virus SARS-CoV-2 utiliza una serie de proteínas, entre ellas nsp10, nsp14 y nsp16. Estas actúan como un equipo que no solo copia el virus, sino que también corrige errores. Los científicos han diseñado pequeñas moléculas, llamadas péptidos, que bloquean las interacciones entre estas proteínas del SARS-CoV-2 e impiden que el complejo de replicación funcione correctamente. De este modo, el virus pierde la capacidad de corregir errores de forma eficiente. Aunque sigue replicando su RNA, las copias resultantes son defectuosas y menos infectivas. Como resultado, se generan partículas virales inestables y poco funcionales.
Al mismo tiempo, entra en juego una sustancia llamada 5-fluorouracilo (5-FU). Esta actúa haciéndose pasar por una parte normal del material genético e incorporándose al virus mientras se copia. Esto provoca un gran número de errores, es decir, mutaciones. Este proceso se denomina mutagénesis letal, porque lleva al virus a acumular tantos cambios que ya no puede funcionar con normalidad. El virus sigue intentando multiplicarse, pero sus copias se vuelven cada vez más defectuosas y pierden la capacidad de infectar. Lo que hace especialmente interesante esta estrategia es que ambos procesos actúan juntos. Mientras el 5-FU aumenta el número de errores, los péptidos impiden que el virus los corrija. Como resultado, se produce una rápida acumulación de daños en el genoma viral. Los científicos llaman a este efecto sinergia, porque la combinación tiene un efecto más fuerte que cada componente por separado.
“Catástrofe de error”
En los experimentos, esta combinación redujo la cantidad de virus infeccioso en más de 10.000 veces. El virus entra en un estado conocido como “catástrofe de error”, el momento en que acumula tantas mutaciones que toda la población colapsa y ya no puede sobrevivir. También es importante que las partes del sistema viral a las que apuntan los péptidos son muy similares en diferentes coronavirus. Esto significa que este enfoque podría ser útil en el futuro no solo contra las variantes actuales, sino también contra nuevos virus relacionados.
“En cuanto a su aplicación futura, este trabajo representa un primer paso hacia el desarrollo de nuevas terapias antivirales combinadas”
¿Son costosos este tipo de métodos de investigación?
Ana Grande Pérez: Este tipo de investigación tiene un coste considerable, aunque no es excepcional dentro del ámbito biomédico. Combina varias aproximaciones: por un lado, el diseño computacional de péptidos, que requiere recursos de cálculo, pero permite optimizar mucho el proceso. Por otro, la síntesis de estos compuestos y los ensayos experimentales en laboratorio. La parte más costosa y especializada es el trabajo con virus infecciosos, que debe realizarse en instalaciones de alta bioseguridad. Aun así, el uso combinado de herramientas computacionales y experimentales hace que el proceso sea más eficiente que otros enfoques más tradicionales.
¿Cómo se puede utilizar esto en el futuro y qué es clave para la continuación de la investigación?
Ana Grande Pérez: En cuanto a su aplicación futura, este trabajo representa un primer paso hacia el desarrollo de nuevas terapias antivirales combinadas. Para avanzar, será necesario validar los resultados en modelos más cercanos al organismo humano, como células respiratorias o modelos animales, así como estudiar en detalle la seguridad y la eficacia de los compuestos. También será clave optimizar los péptidos para mejorar su estabilidad y su capacidad de llegar a las células. Otro aspecto importante será comprobar si esta estrategia funciona frente a distintas variantes o incluso frente a otros coronavirus, lo que abriría la puerta a tratamientos de amplio espectro.
¿Qué parte de la investigación es la más difícil y por qué?
Ana Grande Pérez: Una de las partes más complejas ha sido integrar dos enfoques muy distintos en una misma estrategia antiviral. Por un lado, el diseño de los péptidos mediante herramientas de modelado estructural y computación, donde pequeños cambios en la secuencia pueden modificar completamente su capacidad de interacción con las proteínas virales. Por otro, el uso de un agente mutagénico, cuyo efecto sobre el virus no es lineal ni fácil de predecir.
Además, ha sido especialmente exigente analizar cómo responde el virus a esta combinación. Para ello hemos utilizado técnicas de secuenciación masiva (NGS), que permiten estudiar en detalle la diversidad genética del virus y cómo cambian sus poblaciones. Interpretar estos datos es complejo, porque el virus no es una entidad única, sino una población de variantes en evolución constante. A esto se suma el reto experimental de trabajar con virus infeccioso en condiciones de alta bioseguridad.
“El trabajo ayuda a entender mejor la relación entre la replicación viral y los mecanismos de evasión inmunitaria”
A la pregunta ¿Podemos aprender, a partir de esta investigación, algo nuevo no solo sobre los virus sino también sobre el sistema inmunitario? Ana Grande Pérez concluye que, aunque el estudio no analiza directamente el sistema inmunitario, sí aporta información relevante de forma indirecta. “Muestra cómo el virus depende de mecanismos muy finos para mantener la estabilidad de su genoma y, al mismo tiempo, evadir las defensas del organismo. Al interferir en estos procesos, especialmente en proteínas implicadas en la protección del RNA viral, se podría favorecer que el sistema inmunitario reconozca mejor al virus. En este sentido, el trabajo ayuda a entender mejor la relación entre la replicación viral y los mecanismos de evasión inmunitaria.”
La próxima vez que tomen su café por la mañana, tal vez recuerden que los científicos están trabajando para hacer que el “café” de los virus sea tan malo que ya no puedan hacerle daño a nadie.
Este trabajo fue financiado por la subvención CV20-10932 (IP: AG-P) de la Junta de Andalucía, cofinanciada con fondos FEDER, y parcialmente financiado por la Fundación Bancaria Unicaja. La financiación parcial de los costes de acceso abierto fue proporcionada por la Universidad de Málaga. U.B. contó con el apoyo de la subvención PID2023-151032NB-C2 del Ministerio de Ciencia de España (MCIU), la Agencia Estatal de Investigación (AEI/10.13039/501100011033/) y FEDER, UE. La investigación en el CBMSO está facilitada por la Fundación Ramón Areces y apoyada por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MICIU), a través de la subvención PID2023-146622OB-I00, financiada por MICIU/AEI/10.13039/501100011033 y FEDER, UE, y por el programa “Severo Ochoa” de Centros de Excelencia en Investigación y Desarrollo (CEX2021-001154-S). También se reconoce el proyecto TEC-607 2024/BIO-66 (SALAINDEC-CM de la Comunidad de Madrid/FEDER). S.O.D.C. agradece el apoyo financiero de la Fundación Martín Varona. A.M.F.E. agradece una Beca de Recualificación del Profesorado Universitario (2023), del Ministerio de Universidades de España, y CIBEST/2024/114 de la Generalitat Valenciana. Agradecemos al Dr. Luis Enjuanes (CNB-CSIC, España) por proporcionar las células Vero E6 y al Dr. Francisco Sobrino (CBMSO) por proporcionar el péptido control VFA.
